口服固體制劑的空氣凈化系統的探討--典型HVAC系統

一、口服固體制劑(非強效化合物)
口服固體制劑(非強效化合物)空氣凈化流程見下圖所示。

圖中回風空氣過濾器位于潔凈室，這會導致潔凈室的壓差關系隨過濾器的阻力而發生變化。因此回風管使用CVD，使空氣流量保持恒定。
口服固體制劑新風預處理空氣流程見下圖所示。

下面分析該系統在實際應用中應注意的問題。
1、關鍵參數的控制
①口服固體制劑區域，應參照“無菌藥品"附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適宜的微生物監控措施。潔凈區與非潔凈區之間、不同等級潔凈區之間的壓差應不低于10Pa。
②工藝生產過程和工藝輔助生產區要求對關鍵參數進行控制和保持，以防止產品受到污染，這既包括多產品設施中來自另一種產品的污染， 也包括來自外界或人員的污染。建議采用氣鎖室或前室，以加強分隔。
③開放式處理區應通過控制產品處理區或氣鎖室與周圍空間之間的氣流來維持潔凈度。
④建議在污染程度最高的區域內，應通過一個清潔的氣鎖室 (正壓或負壓)實現隔離。在使用溶劑的情況下，推薦采納這種布置，以防止易燃蒸汽進入建筑物。
2、過濾器的選擇與使用
①AHU過濾：建議采用MERV7作為后續MERV13/14的預過濾。
②末端過濾：在暴露的口服固體制劑和干型半成品(非無菌)區域，建議達到95%DOP/PAO效率，但終端HEPA過濾器對多產品設施而言可能更為實用。在終端HEPA過濾器被用于交叉污染控制的情況下，95%預過濾有助于延長終端過濾器的使用壽命。
③如有多種產品同時生產，則需要再循環系統采用雙重HEPA過濾(一個用于送風，一個用于回風)。
④回風或排風的格柵可以配備易于拆卸的過濾器。同時應考慮過濾器負荷對潔凈室增壓或氣流方向的影響。
3、空氣凈化措施
①大型設施可以考慮對外部空氣進行預處理，然后再分配到局部再循環的AHU，每一個AHU專用于一個產品系列。
②不允許將LEV排氣向AHU或一般建筑物再循環。
③具有充足過濾能力的再循環系統不適用于存在溶劑的多產品區域。
④氣流及補給空氣的輸送應從操作人員呼吸區和潔凈室人口向空氣浮塵源流動。
⑤開放作業區(例如：開放式包衣、壓片及膠囊填充)，應采用LEV的相關標準。
⑥如果工人風險的評估結果為低風險，則生產用潔凈室內LEV排氣再循環需要HEPA過濾。
4、控制與監控
①如有多種產品同時生產，可采用正壓或負壓氣鎖室，來避免公用走廊受到污染。
②單一產品或多產品周期性生產設施可以采用正壓公用走廊作為連接工藝流程的氣鎖室。
③建議對周圍潔凈室進行氣流方向的監測和報警(通過壓差、熱線法速度傳感器、空氣平衡、流動跟蹤等)。
二、口服固體制劑(強效化合物)
下圖為口服固體制劑空氣流程圖。

下面分析該系統在實際應用中應注意的問題。
強效OSD設施除遵守上述OSD的指南，還應符合下列各項要求：
①來自強效干操產品處理區和LEV的排風，在排放到室外之前，需要通過HEPA過濾器過濾、氣體洗氣塔或其他相應的處理方法的處理。
②排風/回風過濾器的位置應盡可能靠近處理區，以縮短有可能受到污染的空氣管道的長度。可使用控制風門來抵消因排風/回風過濾器變臟而產生的潔凈室壓力上升。
③如果排風/回風HEPA過濾器不在潔凈室內，或者在預期空氣粉塵較多的情況下，則應采用安全置換型，并配備袋進/袋出外殼和密封型風閥。
④如果因AHU故障而導致產品防護失效，則終端送風HEPA過濾器可防止產品污染回流至風管系統。如果采用100%直流系統，ISPE指南要求送風的zui低過濾為85%。（MERV13或14）。
⑤密閉防護是對這類物質的空氣污染進行控制的主要途徑。如果生產工藝能夠被證實為封閉式，則回風應通過HEPA過濾。如果生產工藝不能被證實為封閉式，則應考慮直流送風系統或回風經過雙重HEPA過濾。
⑥當需要往工藝設備添加或從其中移出物料時，應該在防護裝置打開處設置LEV，也可根據需要采用其它相關的技術或手段。
⑦只有當其它技術手段都不可行的情況下(如設備維修活動等)，才能將LEV用于溶劑蒸汽的排放。如果在采用LEV的情況下，管道內有可能出現固體物質污染，此時HEPA過濾器可就近安裝在潔凈室處，置于空氣處理機組之前，并且最好在回風管道內的袋進/袋出裝置內。
⑧應將與氣流或防護失效相關的視聽報警信號傳送至受控空間，以確保人員的安全。
⑨建議為粉體處理區設置氣鎖/前室，由此提供一道屏障，以保持其相對于走廊和工藝操作室之間為正壓差(該區域也可作為更衣區)。
⑩進人隔離衣脫衣區的氣流應相對于走廊和工藝操作室保持負壓，以防止微粒脫離衣服。
此外還應注意：
①防止活性物質傳播的輔助控制措施是潔凈室內的氣流方向。應確保送風在通過塵埃源之前首先流過操作人員呼吸區。如有可能，應確保送風從靠近潔凈室入口的地方流向塵埃源，最后從遠端墻上安裝的低位回風口流出。
②建議對產品暴露的受控區域采用專用暖通空調系統。
③建議不要對開放式工藝潔凈室排出的空氣進行再循環。這些潔凈室的空氣系統應采用100%排放、直流送風的設計。如工藝過程是封閉的，那么利用回風并經過HEPA過濾也是合理的。
④不建議將來自受控空間的空氣再循環到其它區域。
⑤不建議將來自設備后的局部排風(LEV)再循環到潔凈室。
⑥建議制訂年度檢測與預防性維修計劃，以確保HEPA過濾系統的完好性。對于在工藝上使用的需要個人防護設備(PPE)的過濾器，應更頻繁的進行檢測。
⑦為了保持防護的完整性，同時控制交叉污染和排放，應考慮對HVAC系統和工藝設備進行適當的監測和聯鎖。應對隔離器保護（DP）的性能進行監測。