無菌藥品生產的空調凈化系統的探討--無菌生產環境關鍵參數及控制

無菌生產過程中，一些環境參數對維持無菌生產設施符合GMP要求特別重要，這些參數如下：
①產品特性參數。
②環境條件。
③核心區域內的可接受的單向流型及其速度。
④無菌室內保護核心操作區的氣流組織。
⑤溫度和相對濕度。
⑥設置合理的壓差來抵御來自較低級別區的污染。
⑦潔凈區的空氣換氣次數。
溫度和濕度參數主要取決于產品的要求和操作人員舒適度的需求，溫度和相對濕度取值不當可能會引起微粒和微生物負荷的增加，進而影響到藥品質量。此外，還有一些對無菌生產操作非常重要的環境參數，可能會對GMP關鍵參數產生直接或間接的影響，這些參數如下：
①紊流潔凈室的氣流組織。
②自凈時間。
③噪聲超標水平。
④產品的職業允許暴露水平。
下面介紹幾個重要的潔凈區環境關鍵參數的控制。
1、氣流流向
實際上氣流流向是通過壓差梯度來建立的。為了防止臟空氣污染干凈空氣，重要的方法是使高級別區域的空氣流向低級別區域，形成不同區域的級別梯度。生產區相同級別房間之間同樣也必須設定氣流方向，遵循由核心區向外遞減原理，將減少對產品的任何潛在污染。見下圖。

2、壓差
我國GMP規定，潔凈區與非潔凈區之間，不同級別潔凈區之間的壓差不低于10Pa（歐盟GMP與美國FDA采用的壓差值為12.5Pa）。壓差值一般由核心區向外呈梯度遞減。下圖是根據上圖的氣流流向確定的壓差數值。必須注意的是，在某些情況下，逐漸降低的壓力理論上會形成較高的壓差，例如從無菌操作房間至外走道的壓差。

空氣往低級別區域的滲漏意味著需要有“被清潔"的新鮮空氣作補償。這種補償將增加過濾器、風機的成本投入，同時也增加了運行費用，因為過濾器的阻塞將形成阻力的增加，需要更大的風機功率去克服，同時也增加了過濾器更換的次數。所以，一方面盡量保持較低的壓差將帶來成本收益，另一方面較小的壓差會使得系統控制變得復雜，要求設備具有很高的穩定性，從而增加設備投資及其維修成本。
3、氣流組織
如潔凈室的環境條件相當于B級，可以通過空氣的紊流稀釋來達到。但更高的動態要求如A 級，就需要通過單向流置換系統來達到。在置換設計中，臟的空氣將通過單向流形式被干凈的空氣置換掉；在稀釋設計中，臟的房間與干凈的房間空氣不斷的混合，以降低房間內通過紊流混合的空氣中的微粒負荷。
4、局部氣流形態
一般在核心區處會有幾個單向流保護區同時存在。必須考慮到操作中局部氣流運動對房間環境條件的影響。當操作進行時，空氣形態將被改變，同時空間內的熱負荷也非常大。由此會產生熱空氣的流動，但這種間接的氣流并不能帶走來自人員等的污染物或微粒，對于核心區環境的風險依然存在。
原則上，單向流保護罩可將空氣從較清潔的環境往操作員或者其它潛在的污染源方向吹拂。房間的氣流形態必須在模擬操作條件下，用煙霧測試法進行證實。